去势反击性前端腺癌（CRPC）是前端腺癌最新进展情况的终末关键期，其最主要驱动包主观因素为雄性激素肾上腺素受体（AR）网络网络信号网络信号通路再启用。AR网络网络信号可以抑药制剂（如恩杂鲁胺）虽能继续可以压制CRPC最新进展情况，但抗药性率高，往事不可追为临床上医疗的关键的问题。

2025年10月23日，华中社会/山大齐鲁/安徽社会合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

分析结果显示

01.多个学研究分析锁死ZDHHC2为根本细胞因子

蛋白酶组、脂质组、棕榈酰化体现组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能有效的CRPC上皮细胞在恩杂鲁胺方法后的盈利

02.ZDHHC2的转录国家宏观调控

可以凭借ChIP-Atlas察觉FOXA1、AR等将宏观干预ZDHHC2，ChIP-seq体现FOXA1在ZDHHC2加载子的抢占率明显身高，而AR无之间的关系（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均明显降低ZDHHC2的mRNA及蛋清水平面面（图2E-H），过表明FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需组合TET2才华宏观干预ZDHHC2，且TET2效应不依赖关系其酶活（图2K-L）；且察觉FOXA1/CXXC5/TET2挽回物可以凭借改善ZDHHC2加载子区H3K27ac水平面面，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药性的CRPC肿瘤细胞中，ZDHHC2人类基因的转录技术上浮

03.ZDHHC2可以通过遏制铁消亡推动抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2肿瘤内部淀粉酶组体现，铁窒息意外死忙至关重要驱动程序系数ACSL4特殊上涨（图3C），脂质组体现脂质消化吸收失常（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1操作（ZDHHC2仰药物）可特殊加大CRPC肿瘤内部的脂质过氧化物级别、MDA成分、脂质ROS，较低肿瘤内部存活率（图3H-J）；ZDHHC2过表明可较低可以达到铁窒息意外死忙要求，保护线粒身型态（图3K-L）；铁窒息意外死忙仰药物（Lip-1）可削减恩杂鲁胺对敏感性CDX模形的抑瘤实际效果，证实铁窒息意外死忙是恩杂鲁胺明确疗效的至关重要介导环境因素。

图3 ZDHHC2凭借抑制性脂质过氧化的物绘制和铁枯死，使得恩杂鲁胺耐药力性

04.ZDHHC2利用USP19利于ACSL4泛素-蛋清酶体分解

ZDHHC2仅干扰ACSL4血清质酶酶酶能力（不干扰mRNA），泛素-血清质酶酶酶酶体控药物（MG132）可逆反应转ACSL4生物分解，而自噬控药物（Baf-A1）不正确，证明怎么写其自我调节信任泛素化生物分解（图4A-C）；棕榈酰化血清质酶酶酶组需求到4个泛素重要性血清质酶酶酶，仅敲低USP19可影晌ACSL4血清质酶酶酶能力（不干扰mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4之间彼此之间帮助（GSTpull-down/PLA认可），利用控制ACSL4的K48位泛素化延缓其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前端腺癌团体存储芯片界面显示ACSL4与USP19血清质酶酶酶能力正重要性，与ZDHHC2负重要性（图4B-G）。

图4 ZDHHC2依据USP19带动ACSL4的泛素-血清酶体降解塑料

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19可以紧密联系，紧密联系城市为ZDHHC2的PC版（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT科学科学试验表明USP19现实存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR淘汰现示，仅ZDHHC2敲除可强势消减USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过展现可改善其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白质组及基因突变性科学科学试验表明，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S基因突变性体棕榈酰化总体水平强势消减（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化大削其与ACSL4的联系

ZDHHC2过表示可避免USP19与ACSL4的彼此之间影响，TTZ1治疗或ZDHHC2敲除则开展该影响（图6A-C）；USP19C152S突变率体与ACSL4通过更强，可取得开展铁去世、提高自己恩杂鲁胺皮肤敏主观（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁去世系统激活，发现ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特情人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改动其与ACSL4的互相功能，接着经过可抑制铁死亡者来加拜谱生物药理作用性

07.ZDHHC2促使剂TTZ1的治疗作用与平安性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不要会的影响ACSL4层次、铁自杀指数公式及恩杂鲁胺脆弱性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1脆弱/抗药肺结核血细胞及恩杂鲁胺抗药肺结核PDX型号中，TTZ1可正相关恢复原状ACSL4层次、促活铁自杀、大逆转抗药肺结核（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联合技术采用不会的影响小鼠身体重量、肾肝功能性（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺加工处理后使得CRPC细胞系的能活

散文总结

本探究面向去势承受性前茅腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药原因，进行多个学深入分析显示棕榈酰变更酶ZDHHC2是至关重要能够系数，引发恩杂鲁胺抗药；探究专业团体搭建的ZDHHC2特男人控注射剂TTZ1可在CRPC细胞核系和求美者来原异种移殖（PDX）建模 中大逆转恩杂鲁胺抗药，得知ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克制CRPC抗药的可以用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中越来越过表达方法，并限制铁身故系统图

拜谱总结ppt

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生物学工程可出具好车辆常用面、技術体系建设最成熟稳定的半胱氨酸修饰语全系好车辆，例如棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺碱化、氧化物恢复备份、矿酸巯基，积淀了丰富性的楼盘工作经验，促动一全系新闻稿件先生发表。是脂质消化吸收探测邻域的发展壮大者，拜谱生物学工程创建了更加完善的脂质消化吸收解决办法方法一般包括:MLT4500生物学高通芯片骁龙量靶点治疗脂质组、PLT5500苔藓植物高通芯片骁龙量靶点治疗脂质组、靶点治疗脂质组（2500+）、短链脂肪含量堆积酸、矿酸脂肪含量堆积酸靶点治疗消化吸收组及及非靶点治疗脂质组、邀请咨询公司，战略合作共研!

参考选取学术论文

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（考生论文参考文献有误，更改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）